继第一部大脚怪爸爸回归家庭后，女儿小绯已经适应了有超能力爸爸的生活。但森林里的老朋友发出求救：一家生物公司在丛林边缘开设了“神奇动物农场”，他们捕捉稀有动物进行基因改造，制造宠物型怪兽。大脚怪爸爸决定再次出山，小绯偷偷跟了去。在丛林中，她第一次看到爸爸打架、受伤、流泪。父女俩联合野狼、巨蟒与金刚鹦鹉，捣毁了实验室，但爸爸为了救一只被改造的幼虎，暴露在了媒体镜头前。全世界都知道了大脚怪的存在。
大脚怪爸爸带着女儿重返丛林，这次他们要对抗的是偷猎集团与基因改造农场。
比第一部格局更大，主题从亲情扩展到生态保护。动作场面想象力丰富，基因改造动物的设计又萌又诡异。父亲为了保护孩子而选择暴露身份的一场戏催人泪下。
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